一款阿尔茨海默病新药美国获批,有效性有争议

  每三秒钟,全球就多一位阿尔茨海默病患者,而医药研发界对这个疾病束手无措已经多年。

  2021年6月7日,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了一款新药上市,这是近20年来,FDA首次批准的阿尔茨海默病治疗药物。

一款阿尔茨海默病新药美国获批,有效性有争议

  “新药获批是个好消息。”首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心科主任贾建平认为,这为阿尔茨海默病患者提供了多一个选择。

  Aduhelm由渤健(Biogen)与卫材(Eisai)联合开发,渤健公布的药价是年费用5.6万美元。获批上市当天,渤健股价一度上涨63.6%至468.55美元,创历史新高。

  喜讯的到来并没有冲散外界的担忧,尽管FDA宣称Aduhelm相比现有疗法,具有有意义的治疗优势。但渤健最终提供的临床数据“不充分”,使得Aduhelm有效性在科学界仍然存在很大的争议。

  业界更为担忧的是,FDA此举可能会让患者支付一笔昂贵的费用但收益有限,而且让更多类似药物看到“捷径”,挤占其他类药物的研发空间。

  新药具有更优效果吗?

  6月8日上午,家在四川成都的李明(化名)从病友家属群内得知了FDA批准新药的消息。李明很平静,“国外的药进入到国内还有一阵儿”。

  五年前,他的母亲确诊阿尔茨海默病。大多数时候,她的母亲已经不认得他。只在偶尔某个瞬间,会突然记起他的名字。

  “每次去医院,医生都会反复说,这个病没有特效药,只能延缓病情”,李明知道,阿尔茨海默病无法根治,是早已认清的事实。

  患者脑海中的记忆被一点点地擦除,医生和亲人无能为力,科学界至今也没有给出明确的答案,这也加大了药物研发的难度。

  渤健的这款药,在治疗原理上选择了认可度较高的一个致病原因假说——淀粉样蛋白治病假说。

  和健康人相比,阿尔茨海默病患者的一个特征就是,大脑里出现了大量淀粉样蛋白沉积,进而损害神经元。

  所以很多药品的研发的方向就是,清除这些淀粉样蛋白,或者阻碍淀粉样蛋白的产生,以此达到恢复认知能力,或者减缓认知能力下降速度的目标。

  Aduhelm就是一个用来清除淀粉样蛋白的单抗药物,可它实现预期的效果了吗?

  FDA认为药物具有更优效果最主要的原因就是,接受治疗的患者淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性显著减少,而研究对照组中的患者淀粉样蛋白斑块没有减少。

  但在渤健进行的一项大型试验中,高剂量的药物在18个月内将疾病的发展速度降低了22%。在另一项类似的研究中,该药物总体上是无效的。

  也就是说,Aduhelm虽然减少了用药患者脑中的淀粉样蛋白,但并没有足够证据证明,Aduhelm减缓了患者认知能力下降的速度。

  实际上,此前有多个药品都能清除淀粉样蛋白,但因在三期临床试验里都没有显示改善病情而折戟,这甚至引发对淀粉样蛋白假说本身的质疑。

  渤健也曾因数据不理想,在2019年3月宣部停止两项阿尔茨海默病的三期临床试验。直到2020年7月,补充数据后,才再次就该药向FDA提交上市许可申请,FDA外部专家依然质疑称,“仅凭一项成功的试验难以证明药物的有效性”。

  按照FDA以往的标准,如果想证明阿尔茨海默病用药有效,使用的主要疗效指标都是ADAS-Cog量表。

  其中,ADAS-Cog(认知部分)量表由12个项目组成,评分为0-75分,程度从“无错误或无损害”到“严重损害”。一般未经治疗的情况下,中度患者每6个月ADAS分数自然上升4分,因此临床上通常将降低4分作为抗痴呆药物有效的标准,与对照组相差≥2.5分才能证明治疗组有效。

  “这种测评非常主观,如果只是小幅度的认知能力改善,是很难被体现出来的,但这种改善患者是需要的。”四川百利药业董事长朱义认为。

  几经摇摆后,FDA根据“加速审批”的规则,要求Aduhelm上市后,再进行新的随机对照临床试验以验证临床效益。如果该试验未能验证临床效益,FDA可能会启动程序,撤销对该药物的批准。

  希望还是风险?

  一些制药人士认为,FDA面对阿尔茨海默病治疗领域长期空白的压力,此举既能回应患者需求,也能吸引更多在阿尔茨海默病药物研发的力量。

  全球的阿尔茨海默病新药市场正在萎缩。

  FDA在2003年之前共批准过6个阿尔茨海默病的治疗药物,即他克林和美金刚等。这些药物只能控制或改善认知和功能症状6个—12个月,不能阻止或显著延缓病情的进一步发展。

  当患者开始有症状的时候,他的脑损伤可能已经超过10年了。北京大学第一医院神经内科副主任医师孙永安介绍,“阿尔茨海默病发病缓慢,越早治疗,效果越好。但参与临床试验的患者多为已发病,尤其是晚期病人的神经元大量被破坏,治疗效果相对较差。”

  全球顶尖药企,礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等都在阿尔茨海默病新药研发中受过挫。各大制药公司相继投入数千亿美元研发新药,320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

  “如果这次渤健的药不能获批,可能就没什么药企还想继续投入研发了。”朱义分析,“全球所有公司面对的都是同一个问题,获得患者病情改善的临床数据太难了。”他在2015年就放弃了阿尔茨海默病的单抗研发项目。

  2019年全球阿尔茨海默病原研药市场规模仅为32.74亿美元左右,呈现出逐年缓慢下滑的态势。制药业的信心在经受打击。

  2018年初,制药巨头辉瑞公司宣布,停止研发阿尔茨海默病治疗药物,据公开报道,原因是该公司认为这种行为徒劳,且成本昂贵。2017年,美国默克也宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默病的临床试验。还有药企Axovant Sciences,该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默病的实验性药物intepirdine,三期临床研究未能达到主要疗效终点。

  由于发病缓慢,一款阿尔兹海默病的新药研发结果,想要获得明显认知能力改善的数据,可能需要积累数据10年甚至更久。“从健康人群开始招募志愿者的大规模的临床试验,这不是哪一家企业能够承受的,需要全社会的力量来完成”。朱义说。

  在看到FDA调整了药品审批评审标准后,朱义决定重启阿尔茨海默病药物的研发,“面对新药研发的难题,FDA审评标准的调整,是一次科学化的调整”。

  索元生物董事长罗文则不认可。他认为,要鼓励新药研发,可以设立更多的重大专项资金,而不是改变对科学的解释。

  也有一种可能,此次FDA释放的信号会在未来变成风险。

  一些业内人士质疑,即便FDA要求渤健在上市后继续完成证明Aduhelm改善临床指标的试验,但现实是上市后补充试验,耗时很难控制。有某些罕见病药企甚至在药物上市多年后,连试验都没启动。

  在最终结果出来前,“更多的企业会希望以降低后的标准先获得上市机会。”一位业内人士说。

  无人愿为无效药买单

  和2019年中国首款阿尔茨海默病新药“九期一”获批时的热闹大不相同,李明所在的病友家属群对这次新药获批“没人讨论”。

  “九期一”在获批后,也因治疗效果受到外界强烈质疑。

  一位接近国家药监局的人士告诉《财经·大健康》,药监部门审批“九期一”时也面临很多压力与无奈,“九期一”是多年以前获批的三期临床,在长期的临床试验中,监管规则、审评规则都发生了变化,企业可以按照原规则做临床,也可以按照新规做调整,但生产厂家绿谷制药选择了继续原方案,“人家按照旧的监管与规则做出来了,监管不得不批”。

  上市一年多,据李明了解,在这个500人的病友家属群中,正在用“九期一”的病人只有不到10人。

  有效性和价格,对患者都至关重要。

  “去年,群内讨论‘九期一’的时候还挺多。最近,大家都不怎么关注了。而且,提到的群友也都是说,用药前和用药后没差别,感觉自己被骗了。”李明说。

  “九期一”治疗阿尔茨海默病的原理更为“曲折”,是通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎病,进而改善认知障碍,达到治疗效果。

  在过去的一年多,孙永安也只给个别的患者开出了“九期一”的处方,“这个药没什么副作用,也不会有患者期待的立竿见影的效果,可能吃了几个月跟没吃一样”。

  李明母亲的医生也不建议用新药,“一是单价贵,二是有风险。最后,还是会开‘盐酸美金刚’这样的传统药物”。他的母亲正在服用盐酸多奈哌齐片、尼莫地平等四种药物,一个月花费几百元。

  相比之下,“九期一”就很贵了。“一个月4000元左右的医药费不便宜,所以只有对经济条件特别好,又迫切需要更多治疗的患者,我会给他开,但并没有对效果做系统的对照研究”。 孙永安说。

  李明不是不想花这个钱,但更想看到效果,他周围吃过“九期一”的病友没带来好消息。

  “九期一”甫一上市,就在观望的一位患者家属也一直在打听,“没有听到治疗有效的好消息”,是否给患病十年的丈夫换新药,她还是想“再等等看”。

  当听说FDA批准的新药定价每年5.6万美元时,李明直说,“我不会考虑。”

  据外媒报道,部分医生表示,由于支撑Aduhelm的临床数据喜忧参半,如果该药品真的上市,他们不会在处方中开出此药。

  孙永安对这款新药还是比较期待,“专家可能更看重药品的疗效和临床研究结果,而临床研究本身就会遇到很多困难,我相信FDA最终批准这款药,还是有一定效果的。随着研究的继续进行,未来可能会得到更多的数据,来支撑其有效性”。